Хитотриозидаза что это

Хитотриозидаза что это

Болезнь Гоше – это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением липидного обмена, недостаточностью лизосомальных ферментов, накоплением гликолипидов в клеточных структурах. Симптомы определяются типом патологии. Общими признаками являются увеличение печени, селезенки, снижение свертываемости крови. При I типе выявляются нарушения со стороны костной системы: остеопороз, частые переломы, инфекции костей. При II и III типе доминирует неврологическая симптоматика: судороги, паралич, косоглазие, задержка умственного развития. Диагностика основана на биохимическом анализе дефицитарного фермента. Лечение включает ферментозаместительную, субстратредуцирующую и симптоматическую терапию.

МКБ-10

  • Причины
  • Патогенез
  • Симптомы болезни Гоше
  • Осложнения
  • Диагностика
  • Лечение болезни Гоше
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Заболевание получило свое название по фамилии французского врача Филиппа Гоше. В 1882 году он описал симптомы и патанатомические особенности строения селезенки пациентки, которая умерла от сепсиса. Спустя несколько десятилетий при аналогичном клиническом случае Гоше определил накопление в селезенке глюкоцереброзида и недостаточность фермента глюкоцереброзидазы. Болезнь Гоше (сфинголипидоз, глюкозилцерамидный липидоз) относится к группе лизосомальных болезней накопления – наследственных патологий, при которых изменены функции клеточных органелл лизосом. Частота заболевания составляет от 1:40 тыс. до 1:70 тыс. Распространенность наиболее велика в сообществах, где допустимы браки между близкими родственниками, например, у евреев ашкенази. Носительство мутационного гена определяется примерно у 1 человека из 400.

Причины

Глюкозилцерамидный сфинголипидоз является наиболее частой формой наследственных ферментопатий. Причиной его развития считается дефект гена GBA, который кодирует фермент лизосом бета-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственную за расщепление липидов. Наследование болезни происходит аутосомно-рецессивным способом, для формирования ферментопатии необходимо присутствие пары измененных генов: один – от матери, другой – от отца. В супружеской паре, где оба родителя – носители мутации, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Риск передачи одного дефектного гена, то есть риск носительства без развития болезни в таких семьях равен 50%. При наличии в генотипе двух мутантных аллелей функция глюкоцереброзидазы снижается на 15-30% от нормального уровня.

Патогенез

Патогенетической основой болезни является снижение каталитической активности бета-глюкозидазы. В результате нарушается процесс расщепления гликосфинголипидов (сложных соединений липидов и углеводов) до глюкозы и церамида. Аномально прогрессивное накопление макромолекул происходит в клетках, которые характеризуются повышенной скоростью их обновления – в макрофагах. Негидролизованные липиды концентрируются в лизосомах, образуются особые клетки накопления – клетки Гоше. Первичный метаболический сбой провоцирует вторичные расстройства биохимических процессов и клеточных функций. Из-за патологии жирового обмена развивается синдром активации макрофагов. Стимулируется моноцитопоэз, увеличивается содержание макрофагов в печени, селезенке, костном мозге. Это становится причиной спленомегалии, гепатомегалии, инфильтрации костного мозга. Расстройство регуляторной функции макрофагов является провоцирующим фактором цитопении, поражения костей и суставов.

Симптомы болезни Гоше

По возрасту дебюта и особенностям клинической картины выделяют три типа болезни. Первый тип наиболее распространен, имеет хронический характер течения. Симптомы чаще проявляются к 30-40 годам, реже болезнь манифестирует в детском возрасте. Увеличение размеров печени и селезенки начинается сразу после рождения, но клинически проявляется позже. Первыми признаками патологии становятся анемия, повышенная кровоточивость. Угнетение системы кроветворения сопровождается снижением уровня гемоглобина и тромбоцитов. Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата представлены болями в костях и суставах, частыми переломами, деформациями (как правило, изменяется бедренная кость). У взрослых заметна гиперпигментация на лице и ногах: кожа темнеет, приобретает оттенок от желтоватого до желто-коричневого. Возможно появление плоских красных пятен с типичной локализацией в области вокруг глаз. Рост пациентов ниже среднего.

Второй тип болезни (острый инфантильный или острый нейропатический) встречается очень редко, развивается в промежутке от рождения до полутора лет, чаще всего симптомы дебютируют в первые три месяца жизни. Характеризуется стремительным течением, плохим откликом на лечение. На первый план выходят неврологические расстройства, спровоцированные скоплением клеток Гоше в центральной нервной системе. Дети слабо кричат, вяло сосут. Нарушен глотательный рефлекс, нередко отмечаются сбои цикла дыхания. Наблюдается заметная задержка психического и физического развития. На начальной стадии заболевания мышечный тонус снижен, через 9-12 месяцев после дебюта возникает гипертонус, особенно в мышцах шеи и конечностях. Развиваются судороги, косоглазие, спастический паралич. Печень и селезенка увеличены. Дети часто болеют тяжелой пневмонией.

Третий тип – ювенильный или подострый нейропатический. Первые признаки – увеличение селезенки и печени – возникают в 2-3 года. Полная симптоматика разворачивается в период с 6 до 15 лет. Клинические проявления поражения ЦНС включают гипертонус мышц, паралич спастического типа, косоглазие, непроизвольные спазмы, судороги, затрудненный цикл дыхания с трудностью вдоха, проблемы при глотании. Имеются расстройства психического развития: снижение интеллектуальных функций, несформированность речи и письма, эмоциональная неустойчивость, психозы. Дети отстают в половом развитии. Течение болезни неуклонно прогрессирующее.

Осложнения

Наиболее тяжелые осложнения выявляются при втором и третьем типе болезни. Поражение спинного и головного мозга приводит к нарушению дыхательного цикла, развиваются внезапные остановки дыхания, возрастает риск спазма гортани и смерти от удушья. Сниженный уровень тромбоцитов способен стать причиной обширных внутренних кровотечений. У больных с патологией первого типа распространенным осложнением является разрушение костей, их повышенная ломкость и инфекционные поражения. Ограничивается подвижность, пациенты не могут передвигаться самостоятельно, нуждаются в постороннем уходе.

Читайте также:  Нолицин или левофлоксацин что лучше

Диагностика

Сбор анамнеза и физикальное обследование выполняется врачом-эндокринологом и неврологом, дополнительно назначаются консультации генетика, гематолога, офтальмолога, педиатра, психиатра. Анамнестические данные включают наличие болезни Гоше у родственников. При осмотре выявляются типичные признаки: низкий рост, патологии костей, неврологические симптомы (косоглазие, атаксия, паралич), геморрагический синдром, гиперпигментация кожи. Иногда подозрение на заболевание возникает после случайного выявления увеличенной селезенки на снимках УЗИ, угнетении кроветворной системы по данным общего анализа крови. Для подтверждения диагноза, исключения других метаболических наследственных патологий, остеомиелита, костного туберкулеза, вирусного гепатита и онкологических поражений крови проводится специфическая диагностика:

  • Клиническое, биохимическое исследование крови. У большинства больных определяется тромбоцитопения, лейкопения, анемия, которая у детей обычно имеет железодефицитное происхождение. В результатах биохимического анализа обнаруживается сниженная активность глюкоцереброзидазы.
  • Ферментный анализ клеток. При болезни Гоше в образцах сухой крови и в фибробластах кожи выявляется недостаточная активность глюкозидазы. Степень дефицитарности фермента не имеет прямой корреляции с выраженностью симптомов. Дополнительный биохимический маркер – хитотриозидаза. Этот фермент синтезируется активированными макрофагами, характерно повышение его активности в 6-10 раз.
  • Морфологическое изучение костного мозга. Подтверждается наличие специфических для данного заболевания структур – клеток Гоше. Результат позволяет исключить гемобластоз и лимфопролиферативное заболевание.
  • Исследование структуры костной ткани. С целью оценки тяжести поражения костно-суставной системы выполняется денситометрия, рентгенография и/или МРТ костей скелета. Возможен диффузный остеопороз, могут визуализироваться колбы Эрленмейера, очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза. На ранних стадиях болезни отмечается остеопения, инфильтрация костного мозга.
  • Визуализирующее исследование селезенки, печени. Проводится УЗИ и МРТ внутренних органов. По результатам устанавливается наличие или отсутствие очаговых поражений, измеряется объем увеличенного органа. Исходные показатели в последующем позволяют контролировать эффективность терапии.
  • Молекулярно-генетические исследования. ДНК-диагностика является необязательной процедурой. Подтверждение мутации в гене GBA бывает необходимо при неоднозначности биохимических исследований, а также в рамках пренатальных и преимплантационных обследований.

Лечение болезни Гоше

Специализированная помощь больным с первым и третьим типом болезни направлена на устранение симптомов и компенсацию первичного генетического дефекта – увеличение количества недостающего фермента, усиление катаболизма гликосфинголипидов. При 2 типе патологии терапевтические мероприятия оказываются недостаточно эффективными, усилия врачей сводятся к облегчению клинических проявлений – болей, судорог, дыхательных расстройств. Общая схема включает следующие направления:

  • Ферментозаместительная терапия. Основным методом лечения является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с применением рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эффективность достаточно высока – симптомы полностью купируются, качество жизни больных повышается. ФЗТ целесообразна при третьем и первом типе заболевания. Препараты вводятся внутривенно. Частые инфузии иногда становятся причиной воспалительных заболеваний вен (флебитов).
  • Субстрат-редуцирующая терапия. Данное направление является новым в лечении болезни Гоше, относительно широко распространено в США и странах Европы. Нацелено на снижение скорости производства субстрата гликосфинголипидов и ускорение катаболизма накапливающихся макромолекул. В качестве препаратов выступают специфические ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. Метод показан при заболевании 1 типа с легкими и умеренными симптомами.
  • Симптоматическая терапия. При явлениях остеопороза назначается комплексная терапия, включающая прием кальцийсодержащих препаратов, витамина D и соблюдение диеты, обогащенной кальцием. Эти меры позволяют замедлить потерю костной массы, повысить прочность костей, предотвратить переломы. При скелетных осложнениях применяются анальгезирующие средства (НПВС), антибактериальная терапия. Симптомы неврологических нарушений купируются противоэпилептическими препаратами, ноотропами, миорелаксантами.

Прогноз и профилактика

Благоприятный исход наиболее вероятен у пациентов с 1 типом заболевания – комплексный терапевтический подход позволяет нормализовать функциональность глюкоцереброзидазы, предупредить развитие осложнений, избежать инвалидизации. При 3 типе прогноз зависит от характера течения болезни, индивидуальной реакции организма на лечебные мероприятия. 2 тип имеет крайне тяжелые проявления и завершается гибелью больного. Профилактика проводится во время планирования беременности и на ее начальных сроках. Медико-генетическое консультирование рекомендуется семьям, имеющим близких родственников с данной патологией. При высоком риске передачи мутации будущему ребенку в первом триместре выполняется исследование уровня фермента в амниотической жидкости, решается вопрос о прерывании беременности.

В недавнем научном исследовании было установлено, что хитотриозидаза может расцениваться как надежный и достоверный маркер саркоидоза. Активность этого фермента напрямую зависит от степени распространенности процесса, тяжести заболевания и количества активных гранулем.

Что такое хитотриозидаза?

Хитотриозидаза является ферментом сыворотки крови, который вырабатывается макрофагами. Вещество отвечает за расщепление определенных агентов под воздействием воды. Макрофаги при этом являются клетками, которые «съедают» чужеродные организму частицы.

Хитотриозидаза обладает способностью защищать организм от бактериальных патогенов, которые содержат молекулу хитина. Помимо этого, фермент также участвует во многих других функциях иммунной системы. Некоторые исследования показали, что содержание хитотриозидазы может предсказать течение заболевания, реакцию пациента на лечение кортикостероидами и вероятность рецидива.

Обратите внимание! В связи с определенными мутациями генов у 6% населения земного шара фермент может не показывать никакой активности.

Однако, насколько полезна хитотриозидаза как маркер саркоидоза, до конца не было выяснено. Оставались вопросы относительно информативности анализа при выявлении различных типов саркоидоза, отслеживании заболевания при полиорганном поражении и о том, насколько надежным он является для пациентов, получающих стероидную терапию.

Читайте также:  После выдавленного прыща осталось красное пятно

Маркер саркоидоза в научном исследовании

Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи из Сиены (Италия) оценили активность хитотриозидазы в образцах крови 694 пациентов с саркоидозом. Их средний возраст составлял 55,8 года. Для контроля и сравнения выбрали еще 100 здоровых людей в возрасте около 52 лет.

В дополнение к анализам крови изучались рентгеновские снимки пациентов, которые разделили в соответствии с классификацией и степенью тяжести заболевания.

В конечном итоге пациентов разбили на группы: первая часть людей принимала гормональную терапию, вторая – нет. Лица, использующие в лечении другие медикаментозные средства, были включены в «стероидную» группу.

Результаты показали, что пациенты с саркоидозом имели значительно более высокую активность хитотриозидазы, чем здоровые люди. Важно отметить, что уровни фермента возрастали с увеличением концентрации ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АПФ также известен как важный маркер саркоидоза.

Среди пациентов, не получающих гормональную терапию, активность хитотриозидазы значительно связана с объективными симптомами затруднения дыхания (одышки при физической нагрузке) и кашля. При анализе рентгенологических снимков было установлено, что фиброз и необратимое расширение бронхов регистрировалось совместно с высоким количеством фермента.

Хитотриозидазная активность также возрастала с распространением поражения органов за пределами легких. В частности, пациенты с вовлечением брюшной полости и тремя или более саркоидозными органами, продемонстрировали более высокий уровень хитотриозидазы.

Также ученые отметили, что высокая концентрация фермента у пациентов зачастую была первым индикатором перед обострением болезни и необходимостью последующего лечения.

Выводы

Эксперимент длился более пяти лет, и за этот срок исследователи пришли к определенным выводам.

Было предположено, что уровень хитотриозидазы в 48,8 наномолей в час на миллиметр (нмоль/ч/мм) означает наличие саркоидоза у исследуемого человека. Повышение концентрации фермента до 126 нмоль/ч/мм требует пристального внимания и постоянного наблюдения у лечащего врача.

Важный факт. Несмотря на представленные данные, важно помнить, что хитотриозидаза также повышена при болезни Гоше или при ювенильном ревматоидном артрите.

Хотя необходимы дополнительные исследования, результаты показывают, что «хитотриозидаза является надежным биомаркером саркоидоза» и что ее уровни коррелируют «с активностью заболевания, тяжестью и распространением на другие органы», пишут исследователи.

Таким образом, они предположили, что лабораторное определение хитотриозидазы «должно быть частью регулярного наблюдения пациентов с саркоидозом в повседневной клинической практике».

ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
Болезнь Гоше (БГ) – это наследственное заболевание. Для людей с БГ характерен недостаточный уровень активности фермента, называемого глюкоцереброзидазой. Ферменты – это вещества, которые помимо других функций, помогают организму разрушать неполноценные клетки. В результате врожденной ферментной недостаточности при БГ в клетках накапливается жировое вещество, называемое глюкоцереброзид. Эти «нагруженные» липидами клетки и называются клетками Гоше. Впервые это заболевание было описано французским ученым Ф.Ч. Гоше (Ph.Ch.Е. Gaucher) в 1882 г.

КАК ЧАСТО ВСТРЕЧАЕТСЯ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
Частота БГ в общей популяции 1:40000-1:75000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является самой высокой: до 1 на 450 человек.

ПОЧЕМУ ВОЗНИКАЕТ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. БГ поражает лиц как мужского, так и женского пола. Оба родителя являются носителями и передают дефектный ген своему ребенку. Описано более 300 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента (снижению его стабильности или активности), и которые связаны с широким разнообразием клинических симптомов БГ.

ОПАСНА ЛИ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
Прогноз БГ зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БГ, предотвращая их инвалидизацию.

КАК ПРОЯВЛЯЕТСЯ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше:
• тип 1 – не-нейронопатический (самый частый).
• тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический,
• тип 3 – подострый нейронопатический.
При типах 2 и 3 в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими.

Проявления и симптомы БГ являются результатом накопления в организме клеток Гоше. Инфильтрация клетками Гоше различных органов и тканей, приводит к возникновению симптомов, которые могут варьировать от легкой до тяжелой степени тяжести и появляться в любом возрасте от младенчества до зрелости. Клетки Гоше наиболее часто накапливаются в селезенке, печени, костном мозге. Они могут также накапливаться в лимфатической системе, легких, коже, нервной системе.


Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет. БГ типа 1 имеет хроническое течение. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), снижением количества форменных элементов крови и патологией трубчатых костей скелета.

Увеличение селезенки (спленомегалия) является постоянным и наиболее ранним признаком БГ, при пальпации селезенка имеет плотную консистенцию. Размеры селезенки могут увеличиться до 25 раз, из-за чего живот выглядит как при избыточном весе или беременности. Накопление клеток Гоше в селезенке ведет к увеличению ее активности, что приводит к анемии и уменьшению количества тромбоцитов в крови. У пациентов с БГ могут развиваться тяжелые носовые кровотечения, кровоточивость десен, менструации могут быть более обильными и продолжительными.

Читайте также:  Имвп у беременных

Увеличение печени (гепатомегалия) при БГ выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки.

У большинства больных с БГ наблюдаются хронические боли в костях. При прогрессировании болезни могут наблюдаться патологические переломы, деформация головки бедренной кости, укорочение нижней конечности и нарушение походки. Характерны костные кризы, сопровождающиеся мучительными болями в костях, гиперемией и болезненностью в области суставов, резким снижением двигательной активности, лихорадкой, ознобом, полной утратой дееспособности.

У детей с БГ отмечается также задержка физического и полового развития. Дети растут медленнее сверстников, у девочек пубертатного возраста могут отсутствовать менструации.

Типы 2 и 3 БГ не так распространены, они встречаются у 5-6% всех пациентов с этим заболеванием.

Основные симптомы заболевания при БГ типа 2 возникают в первые 6 мес жизни. Клинический симптомокомплекс включает признаки тяжелого поражения нервной системы (задержка и регресс психомоторного развития, глазодвигательные нарушения, нарушение глотания, которое может осложняться аспирационной пневмонией, тонико-клонические судороги, устойчивые к назначаемой противосудорожной терапии) и внутренних органов. Течение заболевания – быстро прогрессирующее с летальным исходом на 1-2 году жизни.

Филипп Чарльз Эрнест Гоше

[врач-дерматолог, лауреат госпиталя Парижа]

Главной особенностью клинических проявлений БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (спленомегалия, гепатомегалия) наблюдаются и неврологические проявления, которые сходны с таковыми при БГ типа 2, но менее тяжело выражены. Неврологические симптомы возникают, как правило, в периоде раннего детства или второй декаде жизни (от 1 мес до 14 лет).

В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает при тяжелых поражениях легких и печени. Продолжительность жизни больных при БГ типа 3 составляет 12-17 лет, но были описаны случаи выживания до 30-40 лет.

КАК ДИАГНОСТИРУЮТ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
В настоящее время диагностика БГ складывается из ряда последовательных этапов:
• Обнаружение характерных клинических признаков заболевания;
• Измерение активности β-D-глюкозидазы в лейкоцитах;
• Молекулярно-генетический анализ.

Помимо специфической диагностики существуют определенные изменения, выявляемые рутинными лабораторно-инструментальными методами.

У большинства больных с БГ в общем анализе отмечаются тромбоцитопения, лейкопения и анемия.

При ультразвуковом исследовании и магнитно-резонансной томографии печени и селезенки помимо гепатоспленомегалии выявляют очаги, как с повышенной, так и с пониженной интенсивностью сигнала. Эти очаги являются зонами ишемии и фиброза из-за повышенной инфильтрации клетками Гоше.

По данным денситометрии определяют снижение минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз).

На рентгенограммах при БГ выявляют патологию костной системы: истончение надкостницы, пониженную трабекулярность костной ткани. Тяжесть поражения трубчатых костей различная – от наличия классических деформаций метафизов трубчатых костей (вздутие дистальных метафизов бедра в виде булавы или колбы, известные в литературе как «колбочки Эрленмейера») до тяжелых патологических переломов, очагов деструкции и асептических некрозов головок бедренных костей.

У больных с нейронопатическими типами БГ изменения, выявляемые при электроэнцефалографии неспецифичны.

Молекулярно-генетический анализ – точный метод диагностики болезни, а также гетерозиготных носителей мутаций в гене β-D-глюкозидазы.

КАКИЕ СУЩЕСТВУЮТ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГОШЕ?
Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) является единственным эффективным методом лечения БГ, который купирует основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных с БГ и не оказывая выраженных побочных эффектов. БГ стала первым заболеванием для которого была разработана патогенетическая ФЗТ.

Церезим (Имиглюцераза) является аналогом βD-глюкозидазы и производится с помощью ДНК-рекомбинантной технологии. Имиглюцераза показана для длительной ФЗТ у больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше без поражения нервной системы (тип 1) или с хроническим поражением нервной системы (тип 3), у которых имеются клинически значимые не-неврологические проявления заболевания. Первоначальная доза имиглюцеразы составляет 30-60 ЕД/кг. Препарат вводится внутривенно капельно медленно 1 раз в 14 дней. Доза имиглюцеразы может повышаться или снижаться, в зависимости от успешности достижения терапевтических целей на основании оценки клинических проявлений.

С января 2013г. в России с целью проведения ФЗТ пациентам с БГ зарегистрирован новый препарат для внутривенного введения ВПРИВ (Велаглюцераза альфа). Велаглюцераза альфа — единственный препарат для ФЗТ, производящийся с использованием человеческой линии клеток. Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения, однако, применение доз выше 60 ЕД/кг не изучено. Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ФЗТ при БГ типа 1, можно начинать терапию препаратом ВПРИВ сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.

Постоянная ФЗТ приводит к регрессу патологических изменений пораженных органов и восстановлению их функций. Кроме того, на фоне терапии отмечено значительное улучшение показателей физического развития, снижение количества интеркуррентных заболеваний, характерных для течения БГ.

Методы эффективной терапии для типа 2 не описаны.

Ссылка на основную публикацию
Химический состав вареной колбасы
По своему химическому составу колбасные изделия представляют Ценный пищевой продукт, являющийся одним из существенных источников белка в питании человека. Химический...
Хиджама на лоб
Одним из популярнейших отечественных велнесс-трендов можно по праву назвать хиджаму – процедуру кровопускания, которую многие делают с целью профилактики ряда...
Хиджама очищение крови
Что такое хиджама? Доля крови к массе тела человека всего 7%, но при этом она играет важнейшую роль в работе...
Химотрипсин рецепт
Инструкция по применению: Цены в интернет-аптеках: Химотрипсин относится к группе протеолитических лекарственных средств, которые получают из поджелудочной железы рогатого скота....
Adblock detector